地高辛治疗房颤前景尚无定论

来自 : 发布时间：2014-08-18

JACC

杂志发表了一篇题为：“Increased Mortality Associated With Digoxin in Contemporary Patients With Atrial Fibrillation”的文章，本文为针对此文章的述评。

虽然地高辛和相关强心苷类药物临床应用历史悠久，或者也正是因为历史悠久，这些药物对临床长期预后影响的证据相当有限。直至 20

世纪 90

年代后期才完成一项明确地高辛在心衰治疗中作用的大型随机试验，但该试验主要研究终点为心衰住院，而非死亡。

对于房颤，地高辛治疗另一主要目标，尚无此类随机临床试验。因此，目前能获得的关于地高辛治疗房颤临床转归的最佳证据仅来自研究其它方向的事后分析或观察性研究。

有研究报道使用地高辛治疗的房颤患者与未使用的相比，年龄更大，病情也更重。多项研究表明地高辛增加房颤患者粗死亡率，那我们不禁要问：死亡率增加是因为患者还是药物？回答这一问题的关键在于全面了解接受和未接受地高辛治疗的患者间的差异。

在观察性研究中校正此类差异方法众多，但是，即便使用相似的分析方法，数据来源可导致数据不同，“暴露”于某药物也不止一种定义。因此，无怪乎先前针对地高辛与房颤死亡率这一主题的研究结论存在争议。

瑞典的两项研究就呈现了不同的研究结论，一项研究表明校正混杂因素后，地高辛与房颤患者死亡率之间存在相关性，而另一项研究显示无相关性。同样，两项同时发表的 AFFIRM

研究事后分析研究也报道了地高辛是否增加死亡率的相反结论。

在这场争论中，一项基于大样本研究地高辛与房颤死亡率的研究——TREAT-AF

研究（房颤治疗回顾性评估研究）或许能给我们提供新的思路。Turakhia

博士等通过临床、药物和死亡率数据集之间新的联系收集了 1

项多于 12 万名新发房颤的退伍军人队列，并以此研究约 3

年随访期间地高辛与房颤死亡率之间可能的关系，研究结果发表在本期 JACC

杂志。

该研究中 23%

首次诊断房颤的患者 90

天内开始服用地高辛，其中心衰患者 <25%。研究发现地高辛和死亡率之间存在相关性，未校正风险比约为 1.37。采用多变量 Cox

模型后，关联强度减弱，针对全部样本人群的多变量 Cox

分析显示风险比降为 1.26，而针对包括 93%

地高辛治疗患者的倾向性匹配亚组风险比则下降为 1.21。研究人员还进行了灵敏度分析。

这一新的研究有几处明显的优势。首先，样本量至少是之前研究的 20

倍，样本人群来自美国国家临床中心，其次，观察时间与之前试验相比更为现代化（例如 AFFIRM

研究），因此，该研究数据来源更能代表当代美国临床实践。再者，该研究针对所能获得的数据采用了最先进的分析方法，最后，研究还采用了灵敏度分析。

当然，该研究存在少许重要的不足之处。研究纳入人群为退伍军人，不能很好的代表女性，而 DIG

研究事后分析显示性别和心衰预后有着重要的关系，尽管 DIG

研究中，女性风险高于男性。另外，研究人员未获取地高辛剂量或血清浓度信息，但计算了 eGFR，并且发现不受 eGFR

分层影响。

更为重要的是，观察性研究往往存在这样的问题——药物治疗决策非随机化且通常情况下取决于一些不能测定的因素，因此，不能用于多变量校正模型或倾向性评分计算。所以，必须谨慎对待观察性研究的结论。例如，瑞典最近一项观察性研究报道决奈达隆降低房颤合并心衰患者死亡率。结合之前的临床试验证据，决奈达隆降低心衰死亡率的结论是错误的，按照指南推荐，决奈达隆只选择性用于低危心衰患者。

而在 Turakhia

等的研究中，研究人员未获取患者左室射血分数或纽约心功能分级数据，因此，无法校正心衰严重程度。考虑到地高辛在心衰治疗中的作用，地高辛或许选择性适用于高危患者。这些因素以及其它可能未测量的因素或许影响地高辛与死亡率之间的关系，如此，“真正”的风险比可能小于研究所报道的约 1.2。如何接近“真正”的风险比？唯一确认的途径是开展随机试验。

面对这一和其它最近关于地高辛和房颤患者死亡风险研究的数据，临床医生该如何处理呢？由于其它药物更为安全有效，地高辛不再作为房颤患者心率控制一线用药已有一段时间。地高辛通过增强迷走神经控制心率的机制也已广为人知，而该机制在运动或其它高儿茶酚胺状态下很容易被抑制。

另外，地高辛治疗窗窄，高血清浓度易引起包括死亡在内的严重不良反应。药物安全性依旧是不容忽视的问题，因地高辛不良反应入院的患者远高于抗血小板和抗凝等心血管药物。如果使用地高辛，剂量应相对保守，尤其是对于老年患者。

Turakhia

等的研究的主要启发是针对房颤患者，应选择性使用地高辛并谨慎为之。这一观点反映了最近更新的房颤治疗指南——β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂作为心率控制 I

类推荐，而地高辛未获得具体推荐。

那么，是否应该废弃地高辛在房颤心率控制中的使用？单凭此类观察性研究还不足以下定论。地高辛在房颤治疗中的作用会继续减少，但就目前而言，地高辛在某些临床情况（心衰、心率难以控制或低血压）中仍有利用价值。